该角色扮演推理游戏真人秀融合“角色扮演+推理游戏”两大趣味，六位明星玩家将选择案件中五个嫌疑人与一个侦探进行角色扮演和推理。第六季还开创了全新的双侦探模式，一位素人玩家也将作为侦探参与探案。玩家们通过不在场证明、现场搜证、集中讨论等环节摆脱自己的嫌疑，最后找出“真凶”。
承接上季，《他和她的喵店長2》繼續走訪不同社區，包括有「香港貓島」之稱的「大澳漁村」、被稱為「香港貓王國」的愛民邨、石硤尾邨、牛池灣村……搜羅當中的「人氣」貓店長，探索人貓共處的窩心故事，帶出社區的變遷。愛民邨竟有「神獸」？大澳的貓義工有甚麼難忘經歷？炎明熹不僅獻聲擔任旁白，更親自帶大家尋訪可愛貓店長，本身為攝影師的《聲夢2》學員江廷慧也會用她拍攝的照片、影像製作短片，呈現多位貓店長的生活百態……
节目由大家所熟知喜爱的脱口秀演员们——杨笠、杨蒙恩、庞博、徐志胜、何广智、程璐、呼兰、王建国，组成的“轻轻松松宇宙最强编剧部”将以“各行各业”为切口的脱口秀主题专场带到观众面前。
北京市文学艺术界联合会，北京市曲艺家协会召集三对优秀青年相声演员，为传播北京传统文化和中轴线文化，分别创作、表演一段有别于传统形式的相声作品。演员走进实景地，让表演与文化景观相融合，让观众聆听北京城的古韵新声。12月4日，《相传新声》尽在爱奇艺，咱们不见不散。
